GİRİŞ
      Diyabetik çocuk ve adolesanların beslenmesi, yaşa uygun büyümegelişmenin sağlanması, diyabetin iyi kontrolü ve yaşamın ileri dönemlerinde ortaya çıkabilen komplikasyonların önlenmesi ve/veya geciktirilmesi açısından insülin tedavisi kadar önem taşır (14).
      Günümüzde diyabetlilere yapılan beslenme önerileri, sınırlayıcılıktan öte, sağlıklı beslenme alışkanlıklarını kazandırmayı amaçlamaktadır. Beslenme önerileri yapılırken ya da beslenme programı uygulanırken çocuğun yaşı, cinsi, kullandığı insülinin tipi, doz sayısı, yaşam biçimi, ekonomiksosyal durumu gözönüne alınır ve gereksiz sınırlamalardan kaçınılır. Bu şekildeki uygulamalar, çocuğun ve ailenin diyabete uyumunu kolaylaştırır (58).
      Dondurma, başta çocuk ve gençler olmak üzere hemen herkes tarafından sevilen besleyici değeri yüksek olan bir besindir. Bunun yanında içerdiği şeker nedeniyle, diğer tüm tatlılarda olduğu gibi, sadece diyabetliler tarafından değil, kilo kontrolü yapan herkes tarafından dikkatle tüketilmesi gereken bir besindir (9).
      Çalışma diyet dondurmanın diyabetik ve diyabetik olmayan bireylerin kan şekeri düzeylerini ne şekilde etkilediğini araştırmak amacı ile yapıldı.

      GEREÇ ve YÖNTEM
      İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Büyüme Gelişme ve Pediatrik Endokrinoloji Bilim Dalı tarafından planlanan çalışma 2 aşamalı uygulandı. Vakalar Tip 1 diyabetli çocuklar, kardeşleri ve ebeveynlerinin birlikte katıldığı 2 ayrı toplantıda, gerekli açıklama yapıldıktan ve izinleri alındıktan sonra çalışmaya alındı. Diyabetik vakaların yaş sınırı 2.318.6, diyabetik olmayanların 6.156.0'yıldı (Tablo 1). Kontrol grubuna çocuk ve adolesanlar yanında sağlıklı erişkinler de alındı. Çalışmaya katılan diyabetiklerin % 71'i sabahakşam kısa ve orta etkili (NPH) olmak üzere 2 doz, % 29'u sabah, öğle ve akşam kısa, yatarken orta etkili (NPH) olmak üzere çoğul doz insülin alıyordu.
      İlk aşamada Has Gıda Sanayii ve Ticaret A.Ş. tarafından üretilen, Aspartam ve Asesülfam K ile tatlandırılmış, şeker içermeyen, enerji değeri % 34.2 daha az olan Panda diyet dondurma ikindi vakti (1516 saatleri arasında), ikinci aşamada aynı kuruluşun ürettiği standart dondurma ise kuşluk vakti (1011 saatleri arasında) 41 diyabetik (Grup 1), 78 diyabetik olmayan ve sağlıklı (Grup 2, kontrol grubu) toplam 119 vakaya eş zamanlı olarak yedirildi. Dondurmaların içerikleri Tablo 2'de özetlendi. Dondurma öncesindeki açlık süresi, diyabetikler için ortalama 2, diyabetik olmayanlar için 3 saat olarak belirlendi. Kan şekerleri, dondurma öncesi ve dondurma yendikten 2 saat sonra, kapiller olarak glukometre ile ölçüldü.
      Verilerin istatistik analizinde; gruplar arası karşılaştırmalar için Student's t ve MannWhitney U testleri, grup içi karşılaştırmalar için Wilcoxon ve eşleştirilmiş t testleri uygulandı. Pearson lineer korelasyon testi ile korelasyonlar yapıldı. Parametrelerin karşılaştırmasında p<0.05 ve altı anlamlı kabul edildi.

      BULGULAR
      Vakaların dondurma öncesi ve 2 saat sonrası kan şekeri ortalama ve SD değerleri Tablo 3'de özetlendi.
      Tablo 3'de görüldüğü gibi dondurma öncesi diyabetiklerin kan şekeri düzeyleri normalden ve diyabetikler için önerilen değerlerden yüksekti. Diyet dondurma ile diyabetiklerin kan şeker düzeyinde 35 mg/dL, diyabetik olmayanlarınkinde 3.9 mg/dL artış gözlenirken, standart dondurma ile diyabetiklerin kan şeker düzeyinde 50.5 mg/dL, diyabetik olmayanlarınkinde 15.2 mg/dL'lik artışlar gözlendi. Diyabetiklerin kan şeker düzeylerindeki artış, her iki dondurma tipinde de istatistik olarak anlamlı idi. Anlamlılık standart dondurmada daha belirgindi.
      Diyabetli olmayan vakaların kan şekeri düzeylerindeki artış, diyet dondurma sonrasında istatistiksel açıdan anlamsız, standart dondurma sonrasında anlamlı (p=0.002) idi. Bununla beraber kan şeker düzeyleri, normal sınırlar içindeydi.
      Vakaların dondurma öncesi ve sonrasındaki kan şekeri düzeyleri ile açlık süreleri ve kullanılan insülin tipi arasında anlamlı bir ilişki yoktu.

      TARTIŞMA
      Sevilerek tüketilen besinlerin başında gelen dondurmanın içeriği tipine göre değişir. Bu nedenle dondurma diyabetikler tarafından bilinçli tüketilmesi gereken ürünler arasında yer alır. Dondurmanın kan şekerini etkileme açısından önemi, yağ ve karbonhidrat içeriğinden kaynaklanır. Süt içermeyen meyveli buz dondurma (sorbet) kan şekerini meyve suyu gibi etkiler. Ancak yavaş yenmesi nedeniyle kan şekerindeki yükselmeyi, meyve suyuna oranla daha yavaş yapar. Sütle yapılan standart dondurma, belirli oranda yağ içermesinden dolayı, meyveli buz dondurmaya göre, midede daha uzun kalır ve yendikten ancak 11.5 saat sonra kan şeker düzeyini yükseltir. Bu nedenle sütlü dondurma ciddi hipoglisemilerin tedavisi için uygun değildir. Buna karşın, fiziksel aktivitenin arttığı, sportif faaliyetlerin uzadığı hallerde ilave karbonhidrat olarak tüketilebilir (8,9).
      Şeker tadından uzak durmak, diyabetikler, özellikle de çocuk diyabetikler için kolay değildir. İşte tatlandırıcılar bu amaca yönelik, önerilen miktarlarda sağlığı olumsuz etkilemeyen, şeker yerine kullanılabilen kalorisiz ya da düşük kalorili seçeneklerdir (7,1013).
      Her ne kadar suni tatlandırıcıların fazla kullanımı yerine, beslenme alışkanlıklarının değiştirilmesi daha doğru ise de, diyabetik çocukların suni tatlandırıcı kullanımı kaçınılmaz bir gerçektir. Günümüzde enerji içermeyen, şekere göre tatlandırma dereceleri yüksek, birlikte kullanılmaları halinde, şekere çok yakın tat özellikleriyle aspartam ve asesülfam K sık kullanılan suni tatlandırıcılar arasında yer almaktadır. Suni tatlandırıcılarla hazırlanmış diyet dondurmalar, sadece diyabetikler ya da diyabetin iyi kontrolü için değil, aynı zamanda enerji sınırlaması gerektiren durumlar için de bir seçenektir (7,12,1417).
      Vakalarımızda dondurmaların tüketildiği saatler ile insülinlerin maksimal etki süreleri birbirine uygundu. Diyabetik olmayan vakaların dondurma öncesindeki ortalama kan şeker düzeyleri, normal sınırlardayken, diyabetiklerin diyabetikler için önerilen değerlerin üstündeydi. Diyabetiklerin ilk aşamada % 55'inde, ikinci aşamada % 50'sinde kan şeker düzeyleri 180 mg/dL'nin üstünde bulundu. Bu diyabetik çocuklarda kan şeker regülasyonunun hedeflenen noktaya ulaşamadığını gösteriyordu. HbA1C düzeyleri çalışma amacı dışında kaldığı için dikkate alınmadı.
      Diyet dondurma ile diyabetiklerin kan şeker düzeyi ortalama 34.9 mg/dL, diyabetik olmayanlarınki 3.9 mg/dL'lik bir artış gösterdi. Diyet dondurma ile diyabetiklerde görülen bu artış, diyabetik olmayanlardaki artışa oranla anlamlıydı (p=0.019). Şeker düzeylerindeki artışın bu çarpıcı özelliği, diyet dondurmanın emilimini yavaşlatan başka bir ek besin olmaksızın tek başına verilmesine bağlandı. Standart dondurma ile diyabetik olmayan vakaların kan şeker düzeyinde ortalama 15.2 mg/dL, diyabetiklerinkinde 50.5 mg/dL'lik bir artış saptandı. Her iki grubun şeker düzeylerinde gözlenen bu artış, istatistik olarak anlamlı bulundu (p<0.01). Diyabetik çocuklarda diyet dondurma ile kan şeker düzeylerindeki artış, standart dondurmaya oranla % 31 oranında azdı.
      Sonuç olarak diyet dondurmanın, diyabetik çocukların kan şeker düzeyini standart dondurmaya oranla daha kontrollü arttırdığı, dolayısıyla kan şeker düzeyinin yüksek olduğu ya da artışın istenmediği durumlarda daha rahat tüketilebileceği, ancak hipoglisemi tedavisinde kan şekerini yavaş yükseltmesi nedeniyle, tercih edilmemesi gerektiği görüşüne varıldı.

      KAYNAKLAR
      1. Magrath G, Hartland BV. Dietary recommendations for children and adolescents with diabetes: An implementation paper. British Diabetic Association's Professional Advisory Committee. Diabet Medi 1993; 10: 87485.
      2. Pinelli L, Angelini B, Zavarise G. Nutrition issues in diabetic children and adolescents. International symposium on Diabetes Mellitus in Childhood. 1993; Siena-Italy, May 2629, 3335.
      3. Darcan Ş. Beslenme planı. Diyabetli çocuğu büyütmek. Ulusal Diyabet Programı Çocuk ve Adolesan Çağı Diyabeti Grubu, İstanbul; 1995: s. 4970.
      4. Garibağaoğlu M, Saka N, Ciğerim N, İşsever H. İnsüline bağımlı diyabetik çocuk ve adolesanların beslenme durumu. Türkiye Tıp Dergisi 1997; 4: 28390.
      5. Nutritional management. Consensus Guidelines 2000. ISPAD Consensus Guidelines for the Management of Type 1 Diabetes Mellitus in Children and Adolescents. The Netherlands. 2000: 5362.
      6. Diabetes Association Position Statement: Evidencebased nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications. J Am Diet Assoc 2002; 1: 1098.
      7. Position of the American Dietetic Association: Use of nutritive and nonnutritive sweeteners. J Am Diet Assoc 1998; 5: 5807.
      8. Hanas R. InsulinDependent Diabetes. In Children, Adolescents and Adults. Hour to become an expert on your own diabetes. 1st ed. Uddevalla, Sweeden, 1998.
      9. Garibağaoğlu M. Dondurma ve diyabet. Diyafon. Çocuk ve Adolesan Diyabetikler Derneği Süreli Yayını, İstanbul. 2002; 7: 349.
      10. Magrath G. Carbohydrate and the child with diabetes. CHO International Dialogue 1994; 5: 13.
      11. Sweetener Update. Journal of International Sweeteners Association. Quarterly newsletter. 1995; No:1.
      12. Alphan ME. Tatlandırıcılar. Dalya Dış Ticaret ve Pazarlama A.Ş. İstanbul, 1997.
      13. Walker L. Sweet talk. Balance. JulyAugust 1998; 5060.
      14. Becker DJ, Sperling MA. Sucrose in the diet of children with insulin dependent diabetes mellitus. J Pediatr 1990; 119: 586.
      15. Johnson S. Sugar in the diabetic diet. Diabetes Update. Autumn 1989.
      16. Pietilainen KH, Virtanen SM, Rissonen A, et al. Diet, obesity and metabolic control in girls with insulin dependent diabetes mellitus. Arch Dis Child 1995; 73: 398402.
      17. Spiers PA, Sabounjian L, Reiner A, Myers DK, Wurtman J, Schomer DL. Aspartame: neuropsychologic and neurophysiologic evaluation of acute and chronic effects. Am J Clin Nutr 1998; 68: 5317.

 GİRİŞ
      Amniyotik sıvıda azalma; konjenital anomaliler özellikle de renal anomaliler sonucu idrar yapım veya atım azlığı ya da erken membran rüptürü sonucu oluşan amniyos sıvı kaybına bağlıdır. Prematürelik, intrauterin büyüme geriliği (IUBG), asfiksi ve mekonyum aspirasyon sendromu (MAS) gibi pek çok maternal ve fetal komplikasyonlar ile birliktelik gösteren oligohidramniyos varlığında, prenatal ve postnatal dönemde renal patolojilerin aranması gereklidir (1). Bu amaçla oligohidramniyos sıklığı ve amniyos sıvısında azalmanın yenidoğan morbiditesi ve doğum şekline etkisi ile bu vakalarda renal anomali sıklığı araştırılmıştır.

      GEREÇ ve YÖNTEM
      Mart 2001Mart 2002 tarihleri arasında SSK Bakırköy Doğumevi Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Hastanesi'nde doğan, intrapartum dönemde yapılan ultrasonografide amniyotik sıvı indeksi ? 5 cm olan vakalar oligohidramniyos (grup 1), amnios sıvısı hiç olmayan vakalar ise anhidramniyos (grup 1) olarak değerlendirildi. Amniyos sıvısı normal olan yenidoğanlar ise grup 2 olarak tanımlandı. Bu bebeklerin tümüne rutin yenidoğan muayeneleri yapıldı. İntrauterin büyümenin değerlendirilmesinde Lubchenco büyüme eğrileri, gebelik haftasının tayininde son adet tarihi ve/veya Ballard skorlama sistemi kullanıldı (2,3). Büyüme eğrilerinde gestasyon haftasına göre tartısı <10 persentil olan bebekler IUBG, Ballard skoruna göre 37 hafta ve altındaki bebekler prematüre olarak kabul edildi. Mekonyum aspirasyonu sendromu vokal kordların altında mekonyum görülmesi ve solunum sıkıntısının ortaya çıkması, asfiksi ise 5. dk. APGAR skorunun < 6 olması olarak tanımlandı (4). Amniyos sıvısında azalma olan tüm yenidoğanlara yaşamın ilk 3 günü içinde radyoloji uzmanı tarafından Toshiba SSA270A marka ultrasonografi aleti ve 5 megahertz prob kullanılarak renal ultrasonografi yapıldı. Ultrasonografide böbreklerin lokalizasyonu, büyüklükleri, parenkim yapısı ve kalınlığı ile pelvis ve üreterlerde dilatasyon araştırıldı. Renal anomalisi saptanan bebekler ileri tetkik ve tedavi için yenidoğan ünitesine yatırıldı. Grup 1 ve grup 2'deki yenidoğanlar doğum şekli, prematürelik, IUBG, asfiksi ve MAS açısından Student t testi kullanılarak karşılaştırıldı. İstatistikler SSPS 10.0 programı kullanılarak yapıldı.

      BULGULAR
      Mart 2001-Mart 2002 tarihleri arasında toplam 19,546 canlı bebeğin intrapartum dönemde yapılan ultrasonografilerinin 171'inde (% 0.84) oligohidroamniyos, 28'inde (% 0.14) anhidroamniyos, 5'inde (% 0.02) saptandı. Bu bebeklerin 91'sı kız, 108'i erkek, doğum tartısı ortalaması 2,874±47 g'dı. Grup 1'deki vakaların 10'unda erken membran rüptürü (EMR), 8'inde miyad aşımı, 3'ünde ileri anne yaşı, 2'sinde ikiz gebelik, 2'sinde preeklampsi, 2'sinde konjenital kalp hastalığı, 2'sinde multipl konjenital anomali ve 1 vakada da Kleinfelter sendromu mevcuttu.
      Vakaların doğum şekillerine bakıldığında, grup 1'deki bebeklerin 86'sı (% 43.2) NSD ile, 103'ü (% 56.8) sezaryen ile doğarken, grup 2'deki vakaların 13,443'ü (% 69.5) NSD, 5,889'u (%30.5) ise sezaryen ile doğmuştu. Grup 1'deki vakaların 34'ü (%17) prematüre olup, 42 (% 21.1) bebekte IUBG mevcuttu. Grup 2 deki vakalarda prematürelik oranı % 2.4, IUBG oranı ise % 9.3 saptandı.
      Asfiksi, grup 1'deki vakaların 11'inde (% 5.5), grup 2'deki yenidoğanların ise 19'unda (% 0.1) saptandı. MAS açısından karşılaştırılma yapıldığında grup 1'deki yenidoğanların 1'ine (% 0.4), grup 2'deki yenidoğanların ise 19'una (% 0.1) MAS tanısı kondu. Bütün parametreler için aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.0001) (Tablo 1).
      Yaşamın ilk 3 günü içinde yapılan ultrasonografilerde 1 vakada sağ renal agenezi, 1 vakada çift toplayıcı sistem, 1 vakada sağ uretero pelvik bileşke (UPJ) darlığı, 1 vakada sağ multikistik böbrek, 2'sinde polikistik böbrek, 1 vakada grade V vezikoüreteral reflü (VUR), 1 vakada sağ grade II hidronefroz ve grade IV VUR, 1 vakada bilateral grade IV hidronefroz ve grade IV VUR, 1 vakada bilateral hidronefroz olmak üzere toplam 10 vakada renal patoloji saptandı (Tablo 2). Polikistik böbrek tanısı konan vakada akciğer hipoplazisi de mevcuttu ve hasta yaşamının 7. saatinde kaybedildi. Sağ renal agenezisi saptanan hastada ise multipl konjenital anomaliler mevcuttu.

      TARTIŞMA
      İntrauterin dönemde idrar yapımı ilk kez 811. gebelik haftasında başlar ve amniyotik sıvıya karışır. Gebeliğin ikinci yarısından itibaren amniyos sıvısının büyük bir kısmını fetal idrar oluşturur. Bu nedenle idrar oluşumunu ya da amniyos kesesine idrarın girmesini engelleyecek herhangi bir patoloji oligohidramniyos ile sonuçlanır. Fetal üriner sistem anomalileri sonucu gelişen oligohidramniyos renal fonksiyonların ağır derecede bozuk olduğuna işaret eder (5). Renal patolojiler dışında oligohidramniyosun diğer nedenleri ise konjenital anomaliler, intrauterin hipoksi, postterm gestasyon, maternal dehidratasyon, maternal diyabet, monokoriyonik ikiz gebelik, erken membran rüptürüdür (58). Serimizde 10 vakada erken membran rüptürü, 8 vakada miad aşımı, 3 vakada ileri anne yaşı, 2 vakada ikiz gebelik, 2 vakada preeklampsi, 2 vakada konjenital kalp hastalığı, 2 vakada multipl konjenital anomali ve 1 vakada Klinefelter sendromu saptandı.
      Oligohidramniyos ve polihidramniyos pek çok maternal ve fatal komplikasyonla birliktelik gösterir. İkinci trimesterde saptanan oligohidramniyos % 8090, anhidramniyos ise % 90 oranında perinatal mortaliteyi işaret eder (9). Klasik olarak oligohidramniyosda perinatal komplikasyonların artmış olduğu bilinmektedir. Bu durumun umbilikal kord kompresyonu, olası uteroplasental yetmezlik ve MAS riskinin artması ile ilişkili olduğu bildirilmektedir (1012). Pulmoner hipoplazi ve fetal kompresyon sonucu gelişen ekstremite anomalileri önemli sekellerdir (5). Öte yandan bir çalışmada oligohidramniyosla birliktelik gösteren üriner sistem anomalilerinin renal disfonksiyon ve pulmoner hipoplazi açısından önemli bir risk faktörü olduğu, ancak daima kötü prognoz taşımadığı bildirilmektedir (13). Serimizde anhidramniyoslu gebelik sonucu doğan, bilateral polikistik böbrek tanısı konan bir hastamız perinatal asfiksi ve akciğer hipoplazisi nedeniyle yaşamının 7. saatinde kaybedildi.
      Chauhan ve ark. (14) 18 çalışmayı değerlendirdikleri meta analizde antepartum ya da intrapartum saptanan oligohidramniyoslu gebelerde fetal distres nedeniyle sezaryen doğum ve asfiksi riskini artmış olduğu saptanmıştır. Casey ve ark. (15) > 34 hafta 6,423 gebede yaptıkları çalışmada ise oligohidramniyos oranının % 2.3 olduğunu ve oligohidramniyos ile ölü doğum, fetal monitörde bozulma, yoğun bakıma yatış, MAS ve neonatal mortalite arasında ilişki olduğunu bildirmektedir. Amniyos sıvısı anormalliği olan bebekler ile amniyos sıvısı normal olan yenidoğanların karşılaştırıldığı iki ayrı çalışmada ise, oligohidramniyoslu gebeliklerde ebeveyn yaşının ileri, spontan abortus ve kromozom anomalilerinin daha fazla olduğu, ayrıca oligohidramniyosun intrauterin ölüm, sezaryen doğum, prematürelik, düşük doğum tartısı, düşük Apgar skoru, mekonyumla boyanma ve yoğun bakım ihtiyacı ile ilişkili olduğu saptanmıştır (16,17). Ancak oligohidramniyosun perinatal morbidite ve doğum şeklini etkilemediğini iddia eden çalışmalar da mevcuttur (18,19). Ülkemizde Koyuncu ve ark.'nın (20) yaptığı çalışmada oligohidramniyoslu vakalarda perinatal morbidite artışı yanında sezaryen doğum oranının da anlamlı olarak arttığı bildirilmektedir. Başka bir çalışmada ise maternal risk faktörü taşımayan, sağlıklı uygun doğum ağırlıklı (AGA) bebeklerde oligohidramniyosun perinatal morbidite ve mortalite etkisi üzerine etkisi olmadığı sonucuna varılmıştır (21). Serimizde amniyotik sıvıda azalma olan yenidoğanlarda, olmayanlara göre perinatal morbiditenin ve sezaryen doğum sıklığının anlamlı olarak arttığı saptandı (p< 0.0001).
      Amniyotik sıvıda azalma ile konjenital anomali sıklığı değişik çalışmalarda % 1325 arasında bildirilmektedir (22). Oligohidramniyosla en sık görülen konjenital anomaliler üriner sisteme ait patolojilerdir. Newbould ve ark.'nın (23) yaptığı oligohidramniyosu olan ve in utero mort fetal ile sonuçlanan olan gebeliklerde renal anomali sıklığını araştırmak için yapılan bir çalışmada 89 bebeğin otopsisi yapılmış ve yalnız 3 vakada üriner sistemin normal olduğu, geriye kalan vakalarda değişik anomalilerin saptandığı bildirilmiştir. Serimizde 10 (% 5) vakada renal anomali olmak üzere toplam 15 (% 7.5) vakada çeşitli anomaliler saptanmıştır. Renal anomalili vakaların 3'ünde bilateral değişik derecelerde hidronefroz, 3 vakada vezikoüreteral reflü, 2 vakada polikistik böbrek, 1'er vakada ise sağda UPJ darlığı, multikistik displastik böbrek, sağ renal agenezi ve çift toplayıcı sistem bulunmuştur. Sağ renal agenezisi olan hastada multipl konjenital anomaliler de saptanmıştır.
      Sonuç olarak amniyos sıvısında azalma ile sezaryen doğum, prematürelik, IUBG, asfiksi ve MAS riskinin arttığı görülmektedir. Bu nedenle oligohidramniyosu olan gebelerin prenatal takipleri sırasında bu olasılıkların göz önünde tutulması ve gerekli önlemlerin alınması gerekir. Ayrıca amniyos sıvısında azalma ile renal anomali ilişkisi nedeniyle, bu hastalarda prenatal ve postnatal dönemlerde renal patolojiler aranmalıdır.

      KAYNAKLAR
      1. Brace RA, Resnik R. Dynamics and disorders of amniotic fluid. In: Creasy D, Resnik R, eds. Maternal and Fetal Medicine. Philadelphia: WB Saunders, 1999: 63143.
      2. Ballard J, Novak K, Driver M. A signified score for assessment of fetal maturation of newly born infant. J Pediatr 1979; 95: 769.
      3. Lubchenco LO, Hansman C, Boyd E. Intrauterine growth in length and head circumference as estimated from live births at gestational ages from 26 to 42 weeks. Pediatrics 1966; 37: 4038.
      4. Can G. Perinatal Asfiksi. In: Neyzi O, Ertuğrul T, eds. Pediatri. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 2002: 354.
      5. Peipert JF, Donnenfeld AE. Oligohydramnios: a review. Obstet Gynecol Surv 1992; 46: 32539.
      6. Bianchi R, Andueza R, San Martin F, Ruiz M, Sandoval L. Oligoamnios. Rev Child Obstet Gynecol 1989; 54: 5965.
      7. Mc Curdy CM Jr, Seeds JW. Oligohydroamnios: problems and treatment. Semin Perinatol 1993; 17: 18396.
      8. Corosu R, Moretti S, Lucchini C, Vizzaccaro F. Clinical considerations on oligohydramnios. Minerva Ginecol 1999; 51: 21922.
      9. Shimada K, Hosokawa S, Sakaue K, Kishima Y. Fetal genitourinary abnormalities associated with oligohydramnios. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1994; 85: 9905.
      10. Chamberlain PF, Manning FA, Morrison I, Harman CR, Lange IR. Ultrasound evaluation of amniotic fluid volume. I. The relationship of marginal and decreased amniotic fluid volumes to perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1984; 150: 2459.
      11. Manninh FA, Hill LM, Platt LD. Qualitative amniotic fluid volume determination by ultrasound: antepartum detection of intrauterin growth retardation. Am J Obstet Gynecol 1982; 139: 2548.
      12. Leveno KJ, Quirk JG, Cunningham FG, et al. Prolonged pregnancy. I. Observations concerning the causes of fetal distress. Am J Obstet Gynecol 1984; 150: 46573.
      13. Kemper MJ, Neuhaus TJ, Timmermann K, et al. Antenatal oligohydramnios of renal origin: postnatal therapeutic and prognostic challenges. Clin Nephrol 2001; 5: 912.
      14. Chauhan SP, Sanderson M, Hendrix NW, Magann EF, Devoe LD. Perinatal outcomes and amniotic fluid index in the antepartum and intrapartum periods: a meta analysis. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 14738.
      15. Casey BM, McIntire DD, Bloom SL, et al. Pregnancy outcomes after antepartum diagnosis of oligohydramnios at or beyond 34 weeks' gestation. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 90921.
      16. MartinezFrias ML, Bermejo E, RodriguezPinilla E, Frias JL. Maternal and fetal factors related to abnormal amniotic fluid. J Perinatol 1999; 19: 51420.
      17. Hsieh TT, Hung TH, Chen KC, Heieh CC, Lo LM, Chiu TH. Perinatal outcome of oligohydramnios without associated premature rupture of membranes and fetal anomalies. Gynecol Obstet Invest 1998; 45: 2326.
      18. Magann EF, Chauhan SP, Kinsella MJ, Mc Namara MF, Whitworth NS, Morrison JC. Antenatal testing among 10001 patients at high risk: the role of ultrasonographic estimates of amniotic fluid volume. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 13306.
      19. Garmel SH, Chelmow D, Sha SJ, Roan JT, D'Alton ME. Oligohydroamnios and the appropriately grown fetus. Am J Perinatol 1997; 14: 35963.
      20. Koyuncu FM, Isparta T, Şeker B, Aydın G. Şiddetli oligohidramniosin fetal mortalite, morbidite ve doğum şekline etkisi. Perinatoloji Dergisi 1995; 3: 3840.
      21. Sherer DM. A review of amniotic fluid dynamics and the enigma of isolated oligohydramnios. Am J Perinat 2002; 19: 253 66.
      22. Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LC, Hauth JC, Wenstrom KD. William's Obstetrics. USA, Mc GrawHill, 2001: 81426.
      23. Newbould MJ, Lendon M, Barson AJ. Oligohydramnios sequence: the spectrum of renal malformations. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 598604.

 GİRİŞ
      Epilepsi genel populasyonda % 0.5 ile 1 sıklıkta görülen çocukluk çağının, önemli kronik hastalıklarından biridir (1). Epilepsi tedavisi en az iki yıl sürmekte, nöbetlerin devam ettiği vakalarda bu süreç daha da uzamaktadır. Ancak bu amaçla verilen antiepileptik ilaçlar (AEİ), hastaların önemli kısmında yan etkilere neden olmaktadır . Son yıllarda AEİ' ların bilinen yan etkilerinin yanı sıra, özellikle uzun dönemde endokrin sistem üzerine de çeşitli etkileri olduğu tanımlanmıştır. Osteoporoz (25), subklinik hipotiroidi (68), hiperkolesterolemi (92) bunlardan başlıcaları olup bu yan etkilerin klinik önemi tartışmalıdır.
      Ülkemizde epilepsi tedavisinde genellikle hematolojik yan etkiler ve karaciğer enzimleri üzerine etkisi izlenmekte olup, AEİ'lerin büyüyengelişen çocuk organizmasına uzun dönem yan etkilerinin belirlenmesi, bu yan etkilerin önlenmesi ve tedavi edilmesi büyük önem taşımaktadır.
      Bu çalışmada Valproik asit (VPA) ve Karbamazepin'in (CBZ) çocuk organizmasında tiroid fonksiyonları, lipid ve kemik metabolizması üzerine etkilerinin araştırılmasını amaçladık.

      GEREÇ ve YÖNTEM
      Çocuk Nöroloji Polikliniği'nde epilepsi tanısıyla izlenmekte olup tedavisi en az 6 ay süreyle monoterapi şeklinde (VPA veya CBZ), terapötik dozlarda, düzenli olarak süren 69 hasta çalışmaya dahil edildi. Antiepileptik dışında ilaç kullanan, epilepsi dışında nörolojik sorunu veya altta yatan sistemik bir hastalığı olan, tedaviye yanıtsız epilepsi ile izlenen, mental veya fiziksel engeli olan hastalar çalışmaya alınmadı. Vakaların 47'si VPA, 22'si CBZ kullanmaktaydı. VPA kullananların yaş ortalaması 10.2 ±3.7, CBZ kullananların yaş ortalaması 9.4 ± 2.8 yıl arasında değişmekteydi. VPA kullananların 23'ü (% 48.9) erkek, 24'ü (% 51.1) kızdı. CBZ kullananların 12'si (% 54.5) erkek, 10'u (% 45.5 ) kızdı. VPA kullananlarda ortalama ilaç kullanma süresi 23.9±15.8 ay, CBZ kullananlarda 20.5±12.4 ay idi. Yaş, cinsiyet , ilaç kullanım süresi, dozu, düzeyi, epilepsi sınıflaması, boy, kilo açısından VPA ve CBZ kullanan iki grup arasında bir fark saptanmadığı, hastaların homojen dağıldığı görüldü (p>0.05). Hastaların demografik özellikleri Tablo 1'de verilmektedir.
      Bu kesitsel çalışmada hastaların 12 saatlik açlık sonrasında alınan kan örneklerinde serum aspartat amino transferaz (AST), alanin amino transferaz (ALT), alkalen fosfataz (ALP), kolesterol, HDLkolesterol, LDLkolesterol, trigliserid (TG), kalsiyum (Ca), fosfor, paratiroid hormon (PTH), tirotropik hormon (TSH), total tiroksin (T4), total triiyodotironin (T3), serbest tiroksin (sT4) seviyeleri ölçüldü. Tiroid fonksiyon testleri ECLIA (electrochemiluminescence immunoassay) yöntemiyle ölçüldü. Serum AST, ALT, kalsiyum, fosfor, ALP, LDL, kolesterol, TG düzeyleri colorimetric assay yöntemi, serum PTH düzeyleri ise immunometric assay yöntemi ile çalışıldı.
      Hastaların kemik yoğunluğu ölçümlerinde sonografik dalgalarla ölçüm yapan Sunlight Omnisense TM 7000 P isimli cihaz kullanıldı. İletinin kemikten geçiş hızı (speed of sound: SOS) ölçümleri tibia ve radiustan yapıldı. Kontrol grubu SOS değerleri olarak yaş ve cinsiyete göre eşleştirilmiş 69 sağlıklı çoçukta aynı cihaz ile ölçüm yapıldı.
      VPA veya CBZ kullanan gruplar arası ortalama karşılaştırmaları bağımsız t testi kullanılarak yapıldı, korelasyon için Pearson korelasyon analizi kullanıldı. Bağımsız grup ortalama karşılaştırmaları yaş, süre, doz, düzey için MannWhitney U testi, cinsiyet için Fisher kesin olasılık testleri kullanıldı.

      SONUÇLAR
      Hastaların labaratuar parametreleri Tablo 2'de, yan etki görülme yüzdeleri Tablo 3'de sunulmuştur. Altmışdokuz hastadan 15'inde (% 21.7) serum sT4 düzeyleri düşük bulundu (<1 ng/dL). CBZ kullanan 22 hastanın 9'unda (% 40.9), VPA kullanan 47 hastanın 6'sında (% 12.7) serbest T4 düzeyleri düşük bulunurken, CBZ kullanan grupta VPA kullanan gruba göre ortalama sT4 düzeylerinde anlamlı düşüklük saptandı (p<0.05). İki grupta da serum total T3 ve T4 seviyelerinin normal sınırlarda olduğu görüldü. Serum sT4 seviyelerindeki düşüklüğe karşın TSH seviyelerinde her iki grupta da yükseklik saptanmadı. Serbest T4 düzeyi düşük olan vakaların hiçbirinde hipotiroidinin klinik bulguları gözlenmedi. Serbest T4 düzeyi düşük olan vakalar ile düşük olmayanlar arasında cinsiyet, yaş, ilaç dozu, ilaç kullanım süresi açısından farklılık saptanmadı (p>0.05).
      CBZ kullanan 22 hastanın 4'ünde (% 18), VPA kullanan 47 hastanın 6'sında (% 12.7) olmak üzere toplam 10 hastada kolesterol seviyeleri 200 mg/dL'nin üzerinde saptandı. Hiperkolesterolemi saptanan vakaların % 80'inin kız olduğu görüldü. Hiperkolesterolemi saptanan 10 hastanın 8'inde (% 80) LDL düzeyleri de yüksekti (>129 mg/dL). Oniki hastada (% 17.4) HDL düzeyleri yüksek bulundu (>70 mg/dL), ancak bu vakaların sadece üçünde HDL yüksekliği hiperkolesterolemiye eşlik etmekteydi. VPA kullanan ve CBZ kullanan hastalar arasında serum kolesterol, HDL, LDL yüksekliği açısından fark saptanmadı (p>0.05).
      VPA veya CBZ kullanan iki grup arasında kalsiyum, fosfor, PTH, kemik yoğunluğu ölçümü açısından fark saptanmazken, CBZ kullanan grupta ALP, ALT seviyeleri VPA kullanan gruba göre anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0.05)
      Altmışdokuz hastadan 13 vakada (% 18.8) ALP ve/veya PTH düzeyleri yüksek bulundu. Bu 13 hastanın yedisinde (% 18.8) sadece ALP yüksekliği (>900 u/L), dokuzunda (% 13) sadece PTH yüksekliği (>75 pg/mL), üç hastada ise hem ALP hem PTH yüksekliği saptandı. Hastaların hiçbirinde kalsiyum ya da fosfor düşüklüğü veya yüksekliği görülmedi.
      CBZ kullanan 22 hastanın 4'ünde (% 18), VPA kullanmakta olan 47 hastanın 5'inde (% 11) PTH yüksekliği saptandı. CBZ veya VPA kullanan gruplar arasında PTH yüksekliği açısından anlamlı fark görülmedi (p>0.05). CBZ kullanan 22 hastadan 5'inde (% 22.7), VPA kullanan 47 hastanın 2'sinde (% 4.2) ALP düzeyleri yüksek bulundu.
      Hastaların kemik yoğunluğu ölçümleri yaş ve cinsiyete göre eşleştirilmiş sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).

      TARTIŞMA
      Büyüyen gelişen çocuk organizmasında AEİ'lerin endokrin sistem ve kemik metabolizması üzerine etkileri, bu etkilerin klinik yansımaları ve uzun dönemdeki sonuçları halen yeterince aydınlatılmamıştır.
      CBZ'nin serum T4 ve sT4 seviyelerinde düşüklüğe yol açtığı bilinmekte ve bu etkilerin karaciğerde mikrozomal enzim indüksiyonuna bağlı olarak tiroid hormon yıkımında artış ile açıklanmıştır (6,8). Ancak VPA'nın tiroid fonksiyonu üzerine etkilerine ilişkin çalışmalarda bir fikir birliğine varılamamış, bir çok çalışmada tiroid fonksiyonu üzerine etkisinin olmadığı gösterilmiştir (7,8).
      Çalışmamızda CBZ kullanan hastalarda serum T3, T4, TSH seviyeleri normal saptanırken, vakaların % 40.9'unda sT4 seviyelerinde düşüklük saptandı. VPA kullanan hastalarda ise bu durum % 12.7 oranında saptandı. Bu oran farklı çalışmalarda CBZ kullanan hastalarda % 26 ile % 45 arasında değişmektedir (6,8). Önceki birçok çalışmada VPA kullananlarda tiroid fonksiyonu üzerine etki saptanmazken (6,7), Fischel ve ark. (16) çalışmasında da VPA kullanan hastalarda T3 ve T4 seviyelerinde düşüklük saptanmıştır.
      Çalışmamızda TSH düzeylerinde literatürle uyumlu olarak anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır (16). Normalde serum tiroid hormon seviyelerindeki düşüklük "feedback" mekanizmasıyla hipofizden artmış TSH salınımına yol açmakta, bu şekilde normal tiroid hormon seviyeleri sağlanmaktadır (17). CBZ kullanan epileptik hastalarda ise, beklenen bu cevap alınamamakta ve düşük tiroid hormon seviyelerine karşın TSH seviyelerinin değişmediği görülmektedir (6,16). TRH uyarı testine TSH cevabı epileptik hastalarda normal saptandığından AEİ'ların tiroid fonksiyonlarına etkisinin hipofizer değil hipotalamik seviyede olduğu ileri sürülmektedir (6). Bu nedenle epileptik hastalarda TSH seviyelerinin, tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak kullanılmasının uygun olmadığı sonucuna ulaşılmıştır. TSH salınımının merkezi inhibisyonla etkilendiği AEİ kullanan hastalarda monitorizasyonda TSH seviyeleri yerine serum sT4 ölçümü uygundur.
      Bu çalışmada sT4 seviyeleri düşük saptanan hastaların hiçbirinde hipotiroidinin klinik bulguları veya subjektif yakınmaları gözlenmemiştir. AEİ kullananlarda saptanan serum tiroid hormon seviyelerindeki düşüklüğün hedef hücre düzeyinde çocuk organizması üzerine etkileri ve klinik önemi bilinmemektedir. Diğer çalışmalarda da tüm hastalar klinik olarak ötiroid saptanırken, Isojarvi ve ark. (15) çalışmasında erişkin hastalarda uzun dönem CBZ tedavisinin, diyastol sırasında dolumu etkileyerek hafif miyokard disfonksiyonuna yol açtığı gösterilmiştir. Ani beklenmedik ölüm riskinin artmış olduğu epileptik hastalarda AEİ'ların miyokard fonksiyonu üzerine etkileri önem taşımaktadır.
      Çalışmamızda 10 vakada hiperkolesterolemi saptandı. Hiperkolesterolemi saptanan vakaların % 80'inin kız olduğu görüldü. Calandre ve ark. (20) ve O'Neill ve ark. (21) çalışmasında enzim indükleme özelliği gösteren AEİ'ların lipid profili üzerine etkileri kadınlarda daha belirgin görülmüştür. Ancak çocuk yaş grubunda yapılan önceki çalışmalarda ise cinsiyet açısından bir fark saptanmamıştır (9,11). Enzim indükleme özelliğine sahip fenitoin (DPH), fenobarbital (FB) veya CBZ kullanan epileptik hastalarda serum kolesterol (912) ve LDL seviyelerinin arttığı (1012) HDL ve TG seviyelerinin değişmediği (911) veya arttığı (10), enzim indükleme özelliği göstermeyen VPA kullanan hastalarda ise serum lipid seviyelerinin değişmediği (11,12) veya azaldığı (9,10) çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.
      AEİ'ların lipid profili üzerine etkilerinin çocuk hastalarda prospektif olarak araştırıldığı üç çalışmadan Demircioğlu ve ark. (11) çalışmasında, epileptik çocuklarda CBZ ve VPA'nın erken dönem etkilerine tedavinin 2. ve 6. aylarında serum lipid profili bakılarak araştırılmış, CBZ kullananlarda kolesterol ve LDL seviyelerinin tedavinin 2. ayında yükseldiği, HDL seviyelerinin ise değişmediği gösterilmiştir. VPA'nın ise lipid profili üzerine etkisi görülmemiştir. Tedavi öncesi ve tedavinin 2.5. yılında CBZ, VPA ve FB'in uzun dönem etkilerinin araştırıldığı Verotti ve ark. (10) çalışmasında ise CBZ kullananlarda kolesterol, TG, HDL ve LDL'de artış, VPA kullananlarda ise TG ve LDL'de seviyelerinde düşme, HDL seviyesinde ise artış saptanmıştır. Yılmaz ve ark. (12) çalışmasında CBZ veya VPA kullanan epileptik çocuklar prospektif olarak izlenmiş, tedavinin 3. ayında kolesterol, HDL, LDL ve TG seviyelerinde yükseklik saptanmış ve yüksekliğin tedavinin birinci yılında da devam ettiği görülmüştür. VPA kullanan hastalarda ise yine lipid profili üzerine etki saptanmamıştır. Şimdiye kadar yapılmış hiçbir çalışmada hiperkolesterolemisi olan vakalar ayrıca değerlendirilip hiperkolesterolemiye HDL veya LDL yüksekliğinin eşlik edip etmediği bakılmamış, sadece HDL veya LDL yüksekliği olup olmadığı değerlendirilmiştir. Bizim çalışmamızda ise kolesterol seviyeleri 200 mg/dL'nin üzerinde saptanan toplam 10 hastada hiperkolesterolemiye (CBZ % 18 vs VPA % 12.7), % 80 oranda LDL yüksekliğinin, % 30 oranda ise HDL yüksekliğinin eşlik ettiği saptanmıştır. Çalışmamızda VPA veya CBZ kullanan hastalar arasında hiperkolesterolemi açısından istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadığından, VPA kullanan vakalarda lipid seviyelerinin izlenimine gerek olmadığı belirtilen çalışmaların aksine (10,11), VPA veya CBZ kullanan hastalarda serum lipid profilinin izlenmesinin uygun olacağı sonucuna ulaşılmıştır.
      Uzun dönem AEİ kullanımının etkilediği bir başka sistem ise kemik metabolizmasıdır. Uzun süreli AEİ tedavisinin hipokalsemi, hipofosfatemi, serum ALP ve PTH seviyelerinde artış, aktif vitamin D seviyelerinde azalma, raşitizm ve osteomalazi gibi kemik metabolizması bozukluklarına yol açtığı ileri sürülmektedir (125). AEİ'lerin kemik metabolizması üzerine etkilerinin etiyolojisinde karaciğerde enzim indükleme özelliği olan AEİ'lar tarafından vitamin D metabolizmasında artış, bağırsaktan kalsiyum emiliminde azalma gibi mekanizmalar ileri sürülmüştür (23). Ancak bu etkinin enzim indükleme özelliği göstermeyen AEİ'larla da bildirilmesi, normal vitamin D seviyelerine karşın kemik mineral dansitesinde (KMD) azalmanın saptanması üzerine, AEİ'ların osteoblastlar üzerine doğrudan inhibitör etki göstererek kemik yapımını engelledikleri yolundaki görüşler güncellik kazanmıştır (24).
      Çalışmamızda vakaların % 18.8'inde ALP yüksekliği, %13'ünde PTH yüksekliği, % 4'ünde ise ALP ve PTH yüksekliği saptandı. ALP seviyeleri enzim indükleme özelliği daha belirgin olan CBZ kullanan hastalarda VPA kullanan hastalara göre anlamlı yüksek saptandı (p<0.05). ALP ve PTH' daki artışa karşın kemik iletim hızı tüm hastalarda normal bulundu. VPA veya CBZ kullanan hastaların kemik ultrasound iletim hızları da kontrol grubundan farklı saptanmadı (p>0.05).
      Literatürde çocuklarda VPA'nın kemik mineral yoğunluğunu azalttığına ilişkin çalışmalar vardır. Sheth ve ark. (25) çalışmasında, sadece VPA kullanan epileptik çocuklarda kemik yoğunluğunda lumbar vertebrada % 14, radiusta % 10'luk bir azalma saptanırken, CBZ kullananlarda böyle bir etki görülmemiş, Kafali ve ark. (26) çalışmasında yine sadece VPA kullanan epileptik kız çocuklarında KMD'de %8'lik bir azalma saptanmıştır. İki çalışmada da beş çocukta VPA tedavisine bağlı kemik kırıkları bildirilmiştir. Diğer çocuk çalışmalarında ise bizim çalışmamızda saptanan bulgularla uyumlu olarak VPA veya CBZ'nin kemik mineral yoğunluğunu etkilemediği gösterilmiştir (2,3,27). Çalışmamızda kemik ultrasonografisi ileti hızının normal olarak saptanması, hastalarımızın mobilize ve monoterapi alan hastalar olması ile açıklanabilir. Bir diğer neden ise kullandığımız yöntemin kortikal kemik hakkında bilgi vermesi olabilir. Kemik metabolizmasını etkileyen durumlarda, kortikal kemiklerdeki değişimler trabeküler kemiklerdekine göre daha geç olmaktadır.
      Sonuç olarak CBZ ve VPA kullanımının serum sT4 seviyelerinde CBZ kullanan vakalarda daha belirgin olarak düşüklüğe yol açtığı , vakaların % 15'inde hiperkolesterolemi görüldüğü, % 13'ünde sekonder hiperparatiroidi saptanmakla birlikte sonografik kemik yoğunluğunun etkilenmediği görüldü. Hastaların bu olası komplikasyonlar yönünden de takip edilmesi gerektiği sonucuna varıldı.

      KAYNAKLAR
      1. Behrman. Nelson Textbook of Pediatrics. W.B. Saunders Co 2000; 16: 181325.
      2. Akın R, Okutan V, Sarıcı U, et al. Evaluation of bone mineral density in children receiving antiepileptic drugs. Pediatr Neurol 1998; 19: 12931.
      3. Erbayat Altay E. Evaluation of bone mineral metabolism in children receiving carbamazepine and valproic acid. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 9339.
      4. Tsukahara H, Kimura K, Todoroki Y, et al. Bone mineral status in ambulatory pediatric patients on longterm antiepileptic drug therapy. Pediatr Int 2002; 44: 24753.
      5. Farhat G, Yamout B, Mikati MA, Demirjian S, Sawaya R, ElHajj Fuleihan G. Effect of antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients. Neurology 2002; 58.
      6. Isojarvi JIT, Pakarinen AJ, Myllyla VV. Thyroid function with antiepileptic drugs. Epilepsia 1992; 33: 1428.
      7. Yüksel A, Katal A, Cenani A, Yalçın E. Serum thyroid hormones and pituitary response to thyrotropinreleasing hormone in epileptic children receiving antiepileptic medication. Acta Pediatr Jpn 1993; 35: 10812.
      8. EirisPunal J, Del Rıo Garma M, Del RıoGarma MC, LojoRocamonde S, NovoRodriguez I, CastroGago. Longterm treatment of children with epilepsy with valproate or carbamazepine may cause subclinical hypothyroidism. Epilepsia 1999; 40: 17616.
      9. Franzoni E, Govoni M, D'Addato S, et al. Total cholesterol, highdensity lipoprotein cholesterol, and triglycerides in children receiving antiepileptic drugs. Epilepsia 1992; 33: 9325.
      10. Verotti A, Domizio S, Angelozzi B, Sabatino G, Morgese G, Chiarelli F. Changes in serum lipids and lipoproteins in epileptic children treated with anticonvulsants. J Pediatr Child Health 1997; 33: 2425.
      11. Demircioğlu S, Soylu A, Dirik E. Carbamazepine and valproic acid: Effects on the serum lipids and liver functions in children. Pediatric Neurology 2000; 23: 1426.
      12. Yılmaz E, Dosan Y, Gurgoze MK, Gungor S. Serum lipid changes during anticonvulsive treatment in epileptic children. Acta Neurol Belg 2001; 101: 21720.
      13. Werk EE, MacGee J, Sholiton LJ. Effect of diphenylhydantoin on cortisol metabolism in man. J Clin Invest 1964; 43: 182435.
      14. Oppenheimer JH, Fisher LV, Nelson KM, Jailer JW. Depression of the serum proteinbound iodine level by diphenylhydantoin. J Clin Endocrinol Metab 1961; 2: 25262.
      15. Isojarvi JIT, Airaksinen KEJ, Mustonen JN, et al. Throid and myocardial function after replacement of carbamazepin by oxcarbazepine. Epilepsia 1995; 36: 8106.
      16. Fichsel H, Knöpfle G. Effects of anticonvulsant drugs on thyroid hormones in epileptic children. Epilepsia 1978; 19: 3236.
      17. Foord SM, Peters JR, Dieguez C, et al. Thyroid stimulating hormone. In: Lightman SL, Everitt BJ, eds. Neuroendocrinology. Boston: Blackwell Scientific Publications, 1986: 45071.
      18. Staub JJ, Noelpp B, Grani R, Gemsenjager E, Hauenstein M, Girard J. The relationship of serum thyrotropin (TSH) to the thyroid hormones after oral TSHreleasing hormone in patients with preclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56: 44953.
      19. Ayala AR, Danese MD, Ladenson PW. Autoimmune thyroid disease: When to treat mild hypothyroidism. Endocrinol Met Clin 2000; 29: 2.
      20. Calandre EP, RodriquezLopez CM, Blazquez A, Cano D. Serum lipids, lipoproteins and apolipoproteins A and B in epileptic patients treated with valproic acid, carbamazepine or phenobarbital. Acta Neurol Scand 1991; 83: 2503.
      21. O'Neill B, Callaghan N, Stapleton M, Molloy W. Serum elevation of high density lipoprotein (HDL) cholesterol in epileptic patients taking carbamazepine or phenytoin. Acta Neurol Scand 1982; 65: 1049.
      22. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition Statement on cholesterol. Pediatrics 1992; 90: 46973.
      23. Weinstein RS, Bryce FG, Sappington LJ, King DW, Gallagher BB. Decreased serum ionized calcium and normal vitamin D metabolite levels with anticonvulsant drug treatment. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: 10039.
      24. Feldkamp J. Longterm anticonvulsant therapy leads to low bone mineral densityevidence for direct drugs effects of phenytoin and carbamazepine on human osteoblastlike cells. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 3743.
      25. Sheth RD, Wesolowski CA, Jacob JC, et al. Effect of carbamazepine and valproate on bone mineral density. J Pediatr 1995; 127: 25662.
      26. Kafali G. Effect of antiepileptic drugs on bone mineral density in children between ages 6 and 12 years. Clin Pediatr (Phila) 1999; 38: 938.
      27. RiegerWettengl G, Tutlewski B, Stabrey A, et al. Analysis of the musculoskeletal system in children and adolescents receiving anticonvulsant monotherapy with valproic acid or carbamazepine. Pediatrics 2001; 108: E107.

 GİRİŞ
      Yenidoğan hipoglisemisi, genel olarak temel mekanizmalardan biri veya birkaçının sonucu gelişir. Bunlar; yetersiz endojen glukoz üretimi veya eksojen glukoz desteğinin azalması, artmış glukoz kullanımı ya da bunların birlikteliğidir (1).
      Hipoglisemi varlığında yetişkinlerde ve çocuklarda, karşı düzenleyici sistemin aktivasyonuyla beyin ve vücut dokuları için gerekli olan glukoz sağlanmaya çalışılır. Yenidoğanlarda hipoglisemiye karşı ortaya çıkan endokrin yanıt yetişkinlerden farklıdır (2). Maternal, fetal ve çevresel farklılıklar da bu yanıtın ortaya çıkışında değişikliklere neden olmaktadır. Yenidoğan hipoglisemisi gelişiminde rol oynayan başlıca risk faktörleri; annede gestasyonel diyabet, preeklampsi varlığı, ilaç kullanımı, travay sırasında dekstroz uygulaması gibi maternal, intrauterin gelişme geriliği, prematürelik, düşük doğum ağırlığı gibi fetal kaynaklı ya da hipotermi, asfiksi, beslenmenin gecikmesi gibi çevresel kaynaklı olabilir (3).
      Bu çalışmada hipoglisemili miyadında uygun doğum ağırlıklı (mAGA), miyadında düşük doğum ağırlıklı (mSGA) ve preterm uygun doğum ağırlıklı (pAGA) yenidoğan bebeklerde insülin ve kortizol düzeyleri ile birlikte hipoglisemiye yol açabilecek maternal ve yenidoğana ilişkin faktörlerin rolü incelendi.

      GEREÇ ve YÖNTEM
      Bu çalışma, SSK Vakıf Gureba Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği'nde OcakTemmuz 2002 tarihleri arasında sağlıklı annelerden doğmuş bebekler üzerinde yapıldı. Risk faktörleri olarak, gebelik süresince geçirilmiş hastalık, ilaç alımı öyküsü, doğum şekli, travay sırasında parenteral oksitosin ya da glukoz uygulanımı sorgulandı. Doğumdan sonra bebeklerde ilk beslenmeye başlama saati ve beslenmenin şekli kaydedildi (3). Gestasyonel diyabeti olan gebelerden doğan bebekler çalışmaya dahil edilmedi.
      37 hafta+6 gün gebelik haftasının altında olan bebekler preterm olarak kabul edildi. 3842.gebelik haftası arasında doğan bebekler miyad olarak değerlendirildi. Gebelik haftasına göre doğum ağırlığı 10. persentil ya da 2SD altında olan bebekler düşük doğum ağırlıklı (SGA) olarak, gebelik haftasına göre doğum ağırlığı 1090. persentilin arasında olanlar uygun doğum ağırlıklı (AGA) olarak değerlendirildi.
      Çalışmaya 46 hipoglisemik bebek alındı. Hipoglisemik bebeklerden 26'sı mAGA (1. grup), 10'u mSGA (2. grup), 10'u da pAGA (3. grup)'ydı. Vakaların gestasyonel yaş, doğum kiloları ve kan şekeri düzeyleri Tablo 1'de verilmiştir.
      Hayatın ilk 2. saatinde kan glukozu 40 mg/dL ve altında tesbit edilen vakalar çalışmaya alındı. Kan glukoz düzeyi Medicence Optium hemoglucostick (Abbot, USA) ile topuktan alınan örnekten doktor tarafından yatak başında ölçüldü. 40 mg/dL ve altında saptanan vakalardan kan alınıp laboratuara gönderildi. Gönderilen örneklerden glukoz düzeyi hemen, insülin ve kortizol düzeyleri ise hemen ya da 12 saat sonra bakılmak üzere serumu ayrılıp 4°C'de saklandı. Glukoz düzeyleri glukoz oksidaz yöntemiyle ölçüldü.
      İnsülin düzeyleri İMMULATE" 2000 İnsulin (DPC, USA2002) ile immunometric assay yöntemiyle, 100 mL serum örneğinden çalışıldı. Kortizol seviyeleri ise IMMULATE" Cortisol (DPC, USA2002) yarışmalı immunassay yöntemiyle 10 mL serum örneğinden çalışıldı. Ciddi hastalık ya da asidozu olan bebekler çalışmaya alınmadı.
      Bebeklere hayatın ilk saatlerinde anne sütü ile beslenme başlatılması hedeflendi ve annelere bu konuda destek verildi.
      Hipoglisemi saptanan bebeklere oral beslenme önerildi. Oral beslenme için tercihen anne sütü, yoksa formula mama önerildi. Tekrarlayan hipoglisemileri olan, oral beslenme sağlanamayan ya da semptomatik hipoglisemi saptanan bebeklere intravenöz olarak % 10 dekstroz infüzyonu başlatıldı. Parenteral dekstroz uygulaması 46 mg/kg/dk hızında başlatılıp gerekli durumlarda 12 mg/kg/dk'ya kadar çıkıldı. Oral beslenmeyi tolere eden ve 3 kez 2 saat arayla bakılan kan glukoz düzeyleri normoglisemik olarak tesbit edilen bebekler takipten çıkarıldı. İntravenöz dekstroz uygulanımı başlatılmış olan hipoglisemik bebekler ise kan glukoz düzeyleri stabilleşinceye kadar izlendi.
      Çalışmanın verileri bilgayar ortamında UNISTAT 5.1.03 istatistik programında ele alındı. Hipoglisemide etkili olan faktörlerin gruplar arası dağılımında kikare (c2), Fisher kesin olasılık testleri kullanıldı. Gruplardaki insülin ve kortizol değerlerinin dağılımında ise KruskalWallis tek yönlü varyans analizi kullanıldı. İkili karşılaştırmalar Dunn testi ile yapıldı. Anlamlılık sınırı p<0.05 olarak kabul edildi.

      BULGULAR
      Çalışma grubumuz içinde yer alan hipoglisemili mAGA, mSGA ve pAGA bebeklerde maternal (preeklampsi, maternal ilaç ve dekstroz uygulaması) ve yenidoğana bağlı (polistemi, asfiksi, doğum şekli, erken oral beslenme) etkenler açısından Fisher kesin olasılık testi ve Kikare testleri ile yapılan karşılaştırmalarda anlamlı farklılık bulunmadı (p>0.05) (Tablo 2, 3). Bu sonuçlar seçtiğimiz hipoglisemi gruplarının hipoglisemi gelişimine neden olabilecek etkenler açısından homojen özellikte olduğunu göstermektedir.
      İnsülin ve kortizol seviyeleri Tablo 4'de belirtilmiştir. İnsülin seviyeleri açısından 1. grup ile 3. grup arasında anlamlı farklılık gözlenirken (p<0.01), kortizol seviyeleri açısından 2. grup ile 3. grup arasında anlamlı farklılık gözlendi (p<0.05).
      Yenidoğan döneminde insülin ve kortizol seviyeleri referans aralığı sırasıyla 320 mU/mL ve 0.619.8 mg/dL olarak belirtilmiştir (2). Preterm hipoglisemik bebeklerimizde ortalama kortizol seviyesinin bu sınırların üstünde olduğu tesbit edilmesine karşın, diğer hipoglisemi gruplarındaki insülin ve kortizol seviyeleri referans sınırları içinde bulunmuştur.

      TARTIŞMA
      Hipogliseminin istatiksel olarak belirlenmesi, çok sayıda yenidoğan çalışmasında belirlenen sınırın altındaki anormal değerlere dayandırılır, bu da normalin 2 SD altına düşmesidir. 1960'larda miyad ve pretermlerde yapılan çalışmalara dayandırılarak miyad yenidoğanlarda ilk 72 saatte 30 mg/dL'nin altı, preterm yenidoğanlarda (2500 gr'ın altında) 20 mg/ dl'nin altı hipoglisemi olarak tanımlanmıştır. Zaman içinde intrapartum klinik bakım ve yenidoğanın beslenmesindeki gelişmeler sonucu, daha önceden belirlenen değerlere günümüzde klinikte çok fazla rastlanmamaktadır. Ek olarak, dektroz içeren sıvıların rutin kullanımı sonucu olarak, bu küçük bebeklerde glukoz konsantrasyonu üzerinde çalışabilme şansı azalmıştır (3).
      Ortalama güvenilir intervallerin % 95'ini kullanarak Srinivan' ın (4) yaptığı çalışmada miyadında, hayatın ilk 4 saatinde beslenmiş sağlıklı çocuklarda doğumdan sonraki 4 saat içinde plazma glukoz seviyeleri 40 mg/dL'nin üstünde, doğumdan sonraki 24 saat içinde de 45 mg/dL'nin üstünde bulunmuştur. Bu çalışmada, yenidoğanların %10'nunda hayatın ilk 3 saatinde 35 mg'dL'nin altında en az bir değer tesbit edilmiştir. Heck ve ark. (5), serum glukoz seviyelerini değerlendirmiş ve ilk 24 saatte 30 mg/dL'nin altı, 24 saatten sonra 40 mg/dL'nin altının hipoglisemi olarak kabul edilmesini önermiştir. Lucas ve ark. (6), preterm yenidoğanlara dayalı kendi çalışmasında 47 mg/dL'nin altındaki seviyelerin hipoglisemi olarak gözönünde bulundurulmasını önermiştir.
      Hipogliseminin sınır değerleri konusunda bir ortak fikir gelişmemiş olmasına rağmen, birçok araştırmacı term yenidoğanda doğumdan sonraki 23. saatte 35 mg/dL'nin altındaki plazma glukoz konsantrasyonunu düşük olarak kabul etmektedir (3). İlk 23 saatten sonraki düşük değerler kendiliğinden düzelebileceği için bu geçiş dönemindeki kafa karıştırıcı değerler dikkatli izlenmelidir (3).
      Hipoglisemi insidansı; beslenme zamanı, glukoz ölçüm metodu, populasyona bağlı olarak değişiklikler gösterir. Erken beslenme hipoglisemi insidansını azaltır, bunun tersine olarak prematürite, hipotermi, hipoksi, maternal diyabet, doğum sırasında maternal glukoz uygulanması ve intrauterin büyüme geriliği insidansı artırır (2). Hipoglisemi pretermlerde % 65, düşük doğum ağırlıklı bebeklerde % 25 oranında görülür (7).
      Sağlıklı, mAGA bebekler düşük kan glukozunu hayatın daha sonraki günlerine göre ilk günde daha iyi tolere etmektedir. Sütçocuğunun beyni, keton cisimcikleri ve laktat gibi alternatif enerji substratlarını kullanma kapasitesine sahiptir. Hipoglisemiye yanıt olarak, artmış serebral kan akımı ve intraserebral glikojen depoları yeterli substratı sağlamaktadır. Ancak preterm ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerde yeterli glikojen depoları olmaması hipoglisemiye eğilim ve buna bağlı nörolojik hasar gelişim riskini artırır.
      Adejuyigbe ve ark. (8), sağlıklı, annelerinde diyabet, hipertansiyon ya da infeksiyon bulunmayan 91 yenidoğanda doğumda ve ilk 48 saatlik dönemde kan glukoz tayini yapmıştır. Bebeklere bu süre boyunca sadece anne sütü verilmiş ve anneler emzirme konusunda teşvik edilmiştir. Sonuç olarak sadece bir yenidoğanda (% 1) hipoglisemi gelişmiş olup, doğumdan sonraki 12. saate kadar persiste etmiştir. Diğer tüm yenidoğanların 2448. saatte kan glukozu değerleri 1.7 mmol/L üzerinde ve çalışma tamamen anne sütüyle beslenen yenidoğanlarda hayatın ilk 48 saatinde yeterli glukoz desteği sağlandığı ve hipoglisemi açısından risk taşımadıklarını göstermiştir.
      Erken ve tam olarak anne sütüyle beslenme ile birlikte, normal vücut ısısının sağlanmasının sağlıklı bebeklerde yeterli önleyici tedbirler olduğu bilinmektedir. Yine hipogliseminin önlenmesi konusunda Eidelmen ve ark.'ları (9), termal stabilite ve erken, düzenli, sık emzirmenin başarılı olacağı, ayrıca kan glukozunun rutin ölçümü ya da şekerli su ile beslenmenin gerekli olmadığını, anne bebek ilişkisine zarar bile verebileceğini söylemişlerdir.
      Çalışma gruplarımız içinde ilk saatlerde oral beslenmeye başlama oranlarında düşüklük olduğu gözlenmiştir (1. grup; % 65, 2. grup; % 40, 3. grup; % 30).
      Maternal risk faktörlerinden olan intravenöz dekstroz ve maternal ilaç kullanımı da yenidoğan hipoglisemisi gelişiminde önemli yere sahiptir. Kenepp ve ark.'ları (10), 48 gebe kadında seksio ile doğum öncesinde epidural bupivacaine vermeden önce 3 farklı intravenöz glukoz rejimi uygulamışlar ve bunların sonuçlarını yayınlamıştır. 1. gruba 7.5 gr; 2. gruba 25 gr ve 3. gruba 57.5 gr intravenöz dekstroz rejimi uygulanmış. Maternal kan glukozu 25 ve 57.5 gr dekstroz alan gebelerde doğum sırasında belirgin olarak yükselmiştir. 57.5 gr dekstroz alan gebelerde 7.5 gr dekstroz alanlara kıyasla ortalama umblikal glukoz seviyesi 11.7 mmol/L (212 mg/dL) ve insülin seviyesi 70±7 µU/mL yükselirken, glukagon seviyesi 24±5.3 pg/mL ve arteryel pH=7.1±0.015'e kadar düşmüş. Bu uygulamanın insülin seviyesinde artışa, neonatal hipoglisemiye (1.8 mmol/L) ve glukagon seviyesinde 2 saatlik gecikmeye neden olduğu saptanmıştır. Yüksek miktarda dekstrozun intravenöz uygulanmasının bebeğe zarar verdiği gibi, anneye de hiçbir katkı sağlamadığı gözlenmiştir. Sonuçta maternal güvenli dekstroz veriliş hızının 6 gr/saati aşmaması gerektiği önerilmiştir.
      Mendiola ve ark. (11), sağlıklı anneden doğan 56 yenidoğan bebekte maternal intravenöz glukoz uygulamasının yenidoğanın glukoz, insülin düzeyleri, nörolojik gelişim ve davranış performans üzerine etkilerini incelemiştir. Sonuçta yenidoğanda hipoglisemiyi önlemek için, doğumdan önce annelere 20 gr/saatin altında glukoz infüzyonu ve doğum sırasında maternal kan glukozunun 120 mg/dl altında tutulması önerilmiştir.
      Bhat ve ark. (12), SGA bebeklerde hipoglisemi gelişimi için risk faktörlerini incelemişler ve maternal intravenöz dekstroz uygulamasının yenidoğan hipoglisemisi gelişiminde anlamlı bir yere sahip olduğunu görmüşlerdir (OR= 3.33 Cl=1, 447. 92; p=0.005).
      Çalışma gruplarımızda maternal intravenöz dekstroz uygulanım oranları % 4070 arasında bulundu. Yine Bhat ve ark. (12), annelere oksitosin uygulamasının neonatal hipoglisemi gelişiminde önemli bir risk faktörü olduğunu gözlemlemişlerdir (OR= 3.4 Cl= 1.338.80; p<0.01). Çalışmamızda maternal ilaç kullanımı (oksitosin, betamimetik) oranları sırasıyla 1. grup; % 23, 2. grup; % 20, 3. grup; % 30 olarak saptandı.
      Hawdon ve ark. (13), miyad ve preterm AGA bebeklerde hipoglisemi anında plazma insülin seviyelerini ölçmüş ve preterm bebeklerde, kan glukoz seviyesi ile uyumlu olmayan yüksek plazma immunreaktif insülin konsantrasyonları varlığını saptamıştır. Ayrıca pretermden terme doğru gidildikçe, plazma insülin konsantrasyonun azalan bir seyir gösterdiği saptamıştır. İnsülin seviyeleri sırasıyla preterm ve miyad AGA bebeklerde 1.069.8 mU/L (ort. 3.0) ve 1.028.5 mU/L (ort. 1.5) sınırları arasında saptamıştır. Bu sonuçlar ışığında Hawdon ve ark. (13), preterm bebeklerdeki uygunsuz insülin seviyesindeki artışın, kan glukoz seviyesindeki artıştan ziyade, gestasyonel immatürite ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür.
      Bizim çalışmamızda da pAGA ve mAGA bebekler arasında insülin seviyeleri açısından anlamlı farklılık bulunmuş, ama pAGA bebeklerdeki bu insülin seviyesi yüksekliğinin yine de referans sınırları içinde olduğu tesbit edilmiştir.
      Düşük doğum ağırlıklı bebeklerde yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar vardır: Düşük doğum ağırlıklı bebeklerde hipogliseminin uygunsuz olarak artmış insülin sekresyonuna (14), hipoglisemiye rağmen yetersiz plazma non esterifiye yağ asitleri ve kan keton cisimcikleri seviyesine (15) bağlı olduğu söylenmektedir. Fakat bu çalışmalardan farklı olarak Castello(16)'nun çalışmasında hipoglisemik düşük doğum ağırlıklı bebeklerde karşıt düzenleyici ketozisi destekler tarzda, belirgin yüksek hidroksibütirat/glukoz oranı gözlenmiş ve hipoglisemik bebeklerde hiperinsülinemi tesbit edilmemiştir. Sonuçta tüm bebekler için yanıtı bozan risk faktörleri olarak erkek cinsiyet, büyük bebek, hipotermi ve tiroid fonksiyon bozukluğu olduğu ileri sürülmüştür.
      Bhat ve ark. (12), hipoglisemik SGA bebeklerde insülin seviyelerini nonhipoglisemik olanlara göre daha yüksek bulmuşlardı (hipoglisemik bebeklerde 18.08±12.9 mU/mL, hipoglisemisi olmayan bebeklerde 14.7±11.2 mU/mL). Bu insülin seviyelerinin glukoz seviyesine göre uygunsuz olduğu sonucuna varmışlardır.
      Çalışmamızda mAGA ve mSGA bebekler arasında insülin seviyeleri açısından anlamlı farklılık gözlenmemiştir.
      Prematüre bebeklerde hipotalamohipofizeradrenal eksen fonksiyonlarında, santral ve adrenal seviyede immatürite olabileceğini söyleyen çalışmalar vardır (17). Yine çok küçük prematüre bebeklerde (30 haftanın altında), hastalık varlığında, hastalığın ciddiyeti ile plazma kortizol konsantrasyonları arasında korelasyon bulunmamış ve relatif adrenal yetmezlikten şüphelenilmiştir (18).
      Çalışmamızda kortizol seviyeleri açısından mSGA ve pAGA bebekler arasında anlamlı farklılık gözlenmiş ve preterm bebeklerdeki kortizol seviyelerinin referans değerlerinin üstünde olduğu tesbit edilmiştir.
      Sonuç olarak, insülin ve kortizol yanıtı açısından prematüreliğin önemli bir faktör olduğu ve her iki hormon açısından yenidoğanın belirli bir matürasyon sürecine gereksinimi olduğu düşünülmüştür. Ayrıca yenidoğan hipoglisemisinin önlenmesinde en önemli faktörün erken oral beslenmenin başlatılması olduğu bir kez daha görülmüştür.

      KAYNAKLAR
      1. Robert Hoffman. Hypoglycemia. Medicine Journal, February 2002; 2.
      2. Sperling MA. Hypoglycemia, Metabolic Disease. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia. WB Saunders Co 2000: 43950.
      3. Kalhan SA, Saker F. Disorders of carbohydrate metabolism. Metabolic and endocrine disorders. In: Fanaroff AA, Martin RJ. Neonatal Perinatal Medicine Disease of the Fetus and Infant. MosbyYear Book Inc USA. 1997: 1439563.
      4. Srinivan G, et al. Plasma glucose values in normal neonates: a new look. J Pediatr 1986: 10914.
      5. Heck LJ, et al. Serum glucose levels in term neonates during the first 48 hours of life. J Pediatr 1987: 1109.
      6. Lucas A, et al. Adverse neurodevelopmental outcome of moderate neonatal hypoglycemia. Br Med J 1988; 297: 1304.
      7. Saka N. Hipoglisemi. Endokrin sistem ve hastalıkları. Neyzi O, Ertuğrul T, editörler. Pediatri. 2. Cilt. Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul 2002: 13225.
      8. Adejuyigbe EA. Plasma glucose levels in exclusively breast fed newborns in the first 48 hours of life. Nigeria Nutr Health 2001; 15: 1216.
      9. Eidelman AI. Hypoglycemia and breastfed neonate. Ped Clin North Am 2001; 2: 37784.
      10. Kenepp NB. Fetal and neonatal hazards of maternal hydration with % 5 dextrose before caesarean section. Lancet 1982; 1: 11502.
      11. Mendiola J. Effects of intrapartum maternal glucose infusion on the normal fetus and newborn. Anesth Analg 1982; 61: 325.
      12. Bhat MA. Kumar P, Bhansali A, Majumdar S, Narang A. Hypoglycemia in small for gestational age babies. Ind Jour of Ped 2000; 67: 423.
      13. Hawdon JM. The role of pancreatic insulin secretion in neonatal glucoregulation. I. Healty term and preterm infants. Arch Dis Child 1993; 68: 2749.
      14. Hawdon JM. Hyperinsulinemic hypoglycemia in small for dates babies. Arch Dis Child 1990; 65: 111820.
      15. Hawdon JM. Hormonal and metabolic response to hypoglycemia in small for gestational age infants. Arch Dis Child 1993; 68: 26973.
      16. de L Castello AM. Neonatal hypoglycemia in Nepal 2. Availability of alternative fuels. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000; 82: 528.
      17. Frazer TE, et al. Direct measurement of gluconeogenesis from (2, 313C2) alanine in the human neonate. Am J Physiol 1981; 240: 61521.
      18. Heckmann M. Adrenal function in very preterm infants in the early postnatal period. Clin Pediatr 2001; 213: 30713.