MDICT (The Methodology for the Development of Innovative Cancer Therapies Yenilikçi Kanser Tedavilerini Geliştirme Metodolojisi) görev gücü 2007 yılı toplantılarında molekülleri hedeflemiş ilaçların faz II çalışmalarının tasarım ve yürütülmesini ele almıştır. Görev gücü hedefe yönelik ilaçlar için çoklu sonnoktalar ve tasarımların düşünülmesi gerektiğini ileri sürmüştür. Ayrıca, hem tek kollu hem de randomize tasarımların belli bazı ortamlar için uygun olması ve yeni sonnoktaların (tümör büyümesinin kinetik değerlendirmesi, biyolojik belirteçler veya fonksiyonel görüntüleme) ve tasarımların (randomize yöntemle tedaviyi bırakma veya Bayeziyen uyarlayıcı tasarım) teşvik edilmesini önermektedir. MDICT istatistiksel tuzaklar ve riskler taşıyan küçük çaplı randomize çalışmaların kullanılması aleyhine uyarılarda bulunmuş ve bilimsel literatürde olumsuz olanlar dahil tüm çalışmaların tam olarak rapor edilmesini teşvik etmiştir.

Ahmad Awada a,*, Fatima Cardoso a, Christel Fontaine b, Luc Dirix c, Jacques De Grève b, Christos Sotiriou a, Jutta Steinseifer d, Carine Wouters e, Chiaki Tanaka f', Ulrike Zoellner d, Pui Tang d, Martine Piccart a

a -Medikal Onkoloji Kliniği, Jules Bordet Enstitüsü, Brüksel, Belçika
b- Medikal Onkoloji, Onkoloji Merkezi, UZ BRUSSEL, Brüksel, Belçika
c- Onkoloji Merkezi, St. Augistunus, Wilrijk, Belçika
d- Novartis İlaç Sanayii AG, Basel, İsviçre
e -Novartis İlaç Sanayii SA, Vilvoorde, Belçika
f -Novartis İlaç Sanayii, East Hanover, NJ, Birleşik Devletler

Amaç: Letrozolle ? 4 aylık monoterapiden sonra stabil durumda veya hastalığı ilerleme gösteren metastatik meme kanserli hastalarda letrozolle kombine oral mTOR inhibitörü RAD001 tedavisinin güvenirlik ve farmakokinetiğini (FK) araştırmak.
Yöntemler: On sekiz hasta letrozol (2,5 mg/gün) ve günde 5 (kohort 1) veya 10 mg (kohort 2) RAD001 almıştır. Birinci kohortta doz sınırlayıcı toksisite yokluğunda ek güvenirlik ve FK verileri elde etmek için 2. kohorta toplam 12 hasta alınmıştır.
Bulgular: En  sık  görülen  advers   olaylar  stomatit  (hastaların  %  50’si),  bitkinlik (% 44,4), anoreksi ve/veya iştah azalması (% 44,4), diyare (% 35,9), baş ağrısı (% 35,9) ve deri döküntüleri idi. İkinci kohortta 1 doz sınırlayıcı toksisite ve 1 adet 3. derece trombositopeni mevcuttu. Klinik açıdan anlamlı bir farmakokinetik etkileşim saptanmamıştır. Yedi hasta 6 aydan uzun süre kombinasyon tedavisi almıştı. Her ikisi de 2. kohortta olmak üzere bir hasta tedaviye tam yanıt vermiş, birinde karaciğer metastazları % 28 oranında azalmıştır.
Sonuç: RAD001 ile kombine letrozolle günlük tedavi umut vericidir. Sonuçlar hiçbir farmakokinetik etkileşim olmaksızın antitümöral aktivitenin varlığını düşündürmektedir. Kombinasyonun genel güvenirlik profili RAD001 monoterapisinden beklenenle uyum içindedir. İlerki çalışmalar için günde 10 mg RAD001’nin kullanılması önerilmektedir.

NJ. Harding a, JM. Birch b, S.J. Hepworth a, P.A. McKinney a,*, UKCCS araştırmacıları adına

a - Pediyatrik Epidemiyoloji Grubu, Epidemiyoloji ve Biyoistatistik Merkezi, 30-32 Hyde Terrace, Leeds Üniversitesi, LS2 9LN, Birleşik Krallık
b - Kanser Araştırma UK Pediyatrik ve Ailevi Kanser Araştırma Grubu, Central Manchester ve Manchester Üniversitesi Çocuk Hastaneleri NHS Vakfı, Manchester, Birleşik Krallık

T. Debniak a,*, RJ. Scott b, B. Górski a, C. Cybulski a, T. van de Wetering a
P. Serrano-Fernandez a, T. Huzarski a, T. Byrski a, L. Nagay c, B. Debniak d, E. Kowalska a, A. Jakubowska a, J. Gronwald a, D. Wokolorczyk a, R. Maleszka e, J. Kladny f, J. Lubinski a

a - Genetik ve Patoloji ABD, Uluslararası Herediter Kanser Merkezi, Pomeranya Tıp Üniversitesi, Medical University, Polabska 4, 70-115 Szczecin, Polonya
b - Medikal Genetik Bölümü, Sağlık Bilimleri, Newcastle Üniversitesi ve Hunter Medikal Araştırma Enstitüsü, Newcastle, Avustralya
c - Bölgesel Onkoloji Hastanesi, Szczecin, Polonya
d - Bölge Hastanesi, Gorzow Wielkopolski, Polonya
e - Dermatoloji ve Veneroloji ABD, Pomeranya Tıp Üniversitesi, Szczecin, Polonya
f - III. Cerrahi Servis, Pomeranya Tıp Akademisi, Szczecin, Polonya

Bu çalışmada sık görülen 7 DNA onarım variyantı ve hücre döngüsünü kontrol genleri BRCA2, CHEK2 ile malign melanom (MM) arasındaki olası ilişkileri değerlendirdik. Rasgele 630 MM hastasını ve 3,700'ü aşkın kontrolü (yenidoğanlar, yaş ve cinsiyete göre eşleştirilmiş soygeçmişlerinde kanser öyküsü olmayan sağlıklı yetişkinlerin ve aile hekimleri tarafından rasgele seçilmiş yetişkinlerin genotiplerini belirledik ve BRCA2'nin 3 (T1915M, N991D ve N372H) ve CHEK2'nin (1100delC, VS2 + 1G ğ A, 1157 T ve del5395) sık görülen 4 genotipinin prevalansını saptadık. Çalışmamız BRCA2 geninin sık görülen N991D variyantının malign melanom riskiyle (OR =1.8; p =0.002 Bonferroni düzeltisinden sonra) ilişkili olduğunu kuvvetle düşündürmektedir. Hastaların % 0.32'si ve kontrollerin ise yalnızca % 0.13'ü homozigottu.
İncelenen diğer variyantlar genel popülasyona göre MM hastalarında abartılı olarak temsil edilmemiştir. Sonuçta, BRCA2'nin N991D modifikasyonu taşıyıcıları arasında melanom riskinin arttığını ve CHEK2 değişikliklerinin malign melanomla ilişkili olmadığını bildiriyoruz.

Mirko Marabese a*e, Sergio Marchini a,e, Eleonora Marrazzo a, Pietro Mariani a,
Dario Cattaneo a, Roldano Fossati b, Anna Compagnoni b, Mauro Signorelli c,
Ute M. Moll d, A. Maria Codegoni a, Massimo Broggini a

a - Moleküler Farmakoloji Laboratuvarı, Onkoloji Bölümü, ‘Mario Negri’ Farmakolojik Araştırma Enstitüsü, Milano, İtalya
b - Translasyonal Araştırma ve Klinik Sonuçlar Laboratuvarı, Onkoloji Bölümü, ‘Mario Negri’ Farmakolojik Araştırma Enstitüsü, Milano, İtalya
c - Milano Üniversitesi San Gerardo Hastanesi, Monza, İtalya
d - New York Eyalet Üniversitesi, Patoloji ABD, Stony Brook, New York, ABD

Epitelyal over kanserinde p53 geninin rolü araştırılmış olmasına rağmen, şimdiye kadar toplanmış veriler çelişkilidir. P53 geninin p63 ve p73 ile birlikte bir transkripsiyon ailesine ait olduğuna ilişkin kanıtlar bu gen ailesine yeniden ilgi duyulmasına yol açmıştır.
Burada evre I ve III over kanseri hastası 165 kişilik bir kohortta TAp53, TAp-3 ve N-terminal ekli variyantlarının ekspresyon düzeylerini belirlemek için kantitatif gerçek zamanlı RT-PCR testini kullandık. Evre III kanser biyopsilerindeki TAp73 düzeyleri p53 durumuna bağımlı olarak 100 kat daha farklıydı. Genel sağkalım düzeylerinin DNp73 ekspresyonuyla anlamlı derecede ilişkili olduğu görünmektedir. Kaplan-Meyer analizleri genel sağkalımla TAp73, DNp73 veya DNp73/TAp73 oranı arasında bir korelasyon olduğunu düşündürmemiştir. Sonuçta, bu veriler en azından hasta kohortumuzda p53 ve p73 ekspresyon düzeylerinin over kanserinin malign progresyonuyla korele olmadığını düşündürmektedir. Ancak, tümörün tetiklenmesinde bir rol oynayabilirler.